早在中世紀的人們就認識到有一些傳染性疾病,當時統(tǒng)稱為瘟疫,得病康復以后便不再感染此病.這種認識導致從中世紀便開始探索誘導對天花（smallpox）的免疫.在10世紀,穆斯林醫(yī)生Rhazes第一次對天花做了清楚的臨床描述.他不僅把天花與麻疹及其他疹類疾病區(qū)別開來,而且指出了天花病人復原后對天花具有持續(xù)的免疫性.這可能是人們從文獻中能看到的最先提出的關于獲得性免疫的概念.當時對獲得性免疫的原因并不了解,甚至錯誤地認為天花能感染濕度很高的血液.當大花感染的膿泡破裂以后,驅逐了血液中的濕度．使血液的濕度降低,便不再受天花的感染了.當時稱為獲得免疫驅逐理論.
在11世紀中國宋真宗時代,人們已經(jīng)知道吸人天花膿泡的結癡可以預防天花.用小銀管取天花康復后的結癡接種到鼻子里,男左女右,以此誘導對天花的防御.到18世紀這種用人痘接種預防天花的方法在東方頗為盛行,并廣泛傳人鄰國乃至于中東和英國.蒙塔格夫人（Mary Wortley Montagu）為這一方法在英國的傳播起了重要作用.
1798年英國一位醫(yī)學院學生Edward Jenner發(fā)表了他的開創(chuàng)新紀元的牛痘疫苗的報告.他從擠奶人接觸牛痘而不生天花這一現(xiàn)象得到了啟發(fā).他把牛痘（cowpox）的膿泡液接種于健康的男孩,待反應消退之后再用同樣方法接種天花,男孩不再發(fā)病.這一創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)引起人們極大的興趣.當時稱這種方法為Jenner牛痘疫苗接種（Jennerian vaccination）.然而當時對于為什么接種牛痘能防天花的原因并不清楚.Jenner似乎也從未設想過他的疫苗為什么有免疫性.當時關于流行病的病原存在一些模糊觀念,這也限制了人們關于致病及免疫原因的正確思考.然間不管怎樣,在免疫科學真正確立之前,Jenner的貢獻是巨大的.他所創(chuàng)立的牛痘疫苗成為人們與天花奮斗長達200年之久的最重要的武器.1976年世界上僅剩了最后一例天花病人,三年后的1979年世界衛(wèi)生組織鄭重宣布天花已被清除.所以人們通常把免疫學的起源歸功于Jennerl798年關于牛痘疫苗的發(fā)現(xiàn).
二 免疫科學的誕生和發(fā)展
1．免疫學的創(chuàng)立
19出紀科學醫(yī)學產(chǎn)生的最重要的因素之一是越來越多的人們接受了病菌致病的理論.1880年法國科學家巴斯德（Louis Pasteur）關于雞霍亂（Pasreurella aviseptica,cholera）預防免疫作用的報道是科學免疫學誕生的重要標志. 他使用老化的霍亂病菌培養(yǎng)物,即已失去了致病力的霍亂病菌的作為疫苗 成功地防止了有致病力霍亂病菌的傳染致病.1881年巴斯德更進一步證明殺死的霍亂菌以及病毒 炭疽菌（Bacillus anthracis）等都能成功地誘發(fā)免疫.為了紀念Jenner的偉大功績,他將這類接種誘導免疫的制劑稱為疫苗（vaccine,來自拉丁字vacca即牛的意思）.同時柯赫（Robert Koch）首次分離了炭疽病菌.他與巴斯德常常為炭疽病病原及預防而有頗多爭論.1880年柯赫細菌病原研究中發(fā)現(xiàn)了結核菌（Tuberculosis bacillus）,并且研究了用疫苗來預防結核病的方法.他首次觀察到現(xiàn)在知道的屬于結核菌引發(fā)的遲發(fā)型超敏反應現(xiàn)象,并且建立了病原分離鑒定的著名法則——柯赫法則（Koch’s postulates）.由于上述開創(chuàng)性的工作,人們對于使用減毒或者殺死的病菌制作疫苗的方法以控制動物和人體傳染性疾病樹立了信心和希望.
以后的10多年的研究對免疫誘發(fā)物質有了更深入的認識.1888年Emile Ronx和Alexander Alexander Yersin發(fā)現(xiàn)了白喉桿菌（Diphtheria bacilli）的培養(yǎng)液中含有可溶性毒素,這種毒素能引發(fā)實驗動物的白喉典型癥狀.1890年E．Adolf von Berhing等用白喉細菌培養(yǎng)液的過濾液,以非致病劑量注射動物,得到的動物抗血清具有中和毒素的作用,稱為抗毒素（antitoxin）.這種抗毒素血清的中和能力又可通過轉移血清的方法轉移到未被免疫的功物身上,這就是被動免疫（passive immunization）.后來就把抗毒素物質稱為抗體（anyibody）,把誘導抗體產(chǎn)生的物質稱入抗原（antigen）.他們還證明破傷風菌（clostridium tetain）外毒素的抗體也有中和毒素的作用.1890年PaulEhrhch證明植物毒親蓖麻蛋白（rich）和紅豆堿（abrin）也能誘發(fā)機體產(chǎn)生抗毒素,而且在體外試驗中也證實能中和毒素,使紅細胞免受毒素的傷害.這些實驗結果對當時風糜醫(yī)學界的E .A.von Behring抗毒素治療方法無疑是極為重要的支持.在這期間還證明不但毒素能誘發(fā)抗體產(chǎn)生,非毒素物質如牛奶以及其他蛋白質類物質都能誘導機體產(chǎn)生特異抗體.這表明抗體的形成是機體的一種免疫應答現(xiàn)象.1894年R.F.J.Pfeiffer和J.J.B.V.Bordet從血清中分離出—類與抗體不同的成分,但能參與對細菌的破壞作用,這就是補體（complement）. 1896年M.von Gruger和H.E.Durham發(fā)現(xiàn)抗體能在體外特異性地凝集細菌.1897年R．Kaus發(fā)現(xiàn)抗原和抗體能形成沉淀,并用這種方法進行傷寒病菌的診斷,稱為Widal試驗.另外P.Ehrlich在此期間對白喉毒素和抗毒素進行了更直接的有重要意義的定量研究 .使當時最重要的免疫治療法更為合理化,他在1897年發(fā)表的關于白喉抗毒素的重要文獻中對抗原抗體反應的定量研究,對抗體特異性與化學結構的關系以及補體與抗原抗體復合物結合的本質等理論和實踐提出了重要解釋 為免疫化學和血清學做出了重要的員獻.他和梅契尼可夫以關于抗體形成的側鏈學說共獲1908年的諾貝爾生理和醫(yī)學獎.
2．實驗免疫學的發(fā)展
進入20世紀以后,免疫學側重向兩個方面發(fā)展：①體液免疫（humoral immunity〕,著重研究免疫細胞分泌的產(chǎn)物——抗體；②細胞免疫（cellular immunity）,著重研究宿主對外來物質的的應答中完整細胞的生物學作用.這兩個方向的發(fā)展使免疫學進入到實驗免疫學的發(fā)展時期.
在體液免疫方面首先要提及的是P．Ehrlich的關于抗體形成的側鏈學說.他提出細胞表面上預先存在一些受體,即側鏈.受體能與毒素（即抗原）結合.細胞表面上產(chǎn)生的過多受體能以游離狀態(tài)釋放出來的便稱為抗體.這是最早提出的關于“抗體形成的理論和受體（recepter）的概念.雖然當時并沒得到人們普遍接受,但他對現(xiàn)代免疫學理論的建立確有重要的影響.1901年K．Landstiner在研究抗紅細胞抗體時發(fā)現(xiàn)人有同種凝集素系統(tǒng)（isoglutinin）,即AB0血型系統(tǒng).1926年他與P．Lerine一起又發(fā)現(xiàn)了MN和P兩種血型系統(tǒng),1940年他與A．Wiener發(fā)現(xiàn)了Rh抗原,此后又發(fā)現(xiàn)廠許多其他的紅細胞抗原.這些免疫血液（imunohematology）的研究對理論免疫學 法醫(yī)學及人類種族關系的研究具有重要的意義,同時對輸血 新生兒溶血等臨床免疫的實踐作出了重要的頁獻.
在抗原與抗體反應方面的實驗研究還有20世紀20年代末30年代初關于抗原抗體定量沉淀反應和沉淀反應的“網(wǎng)格”結構理論.由于電泳技術的發(fā)展,E．A．Kabat和A.W.Tiselius確定了抗體分子的本質是γ—球蛋白.這些工作對血清學的應用起了推動作用,并為抗原抗體的關系及本質的理論研究打下了基礎.
在細胞免疫方面,早期開創(chuàng)性的工作應推梅契尼可夫.他生于俄國,1884在意大利從事海洋生物學研究,首次發(fā)現(xiàn)海星（starfish）幼體中含有吞噬細胞,能探索和清除外來物質.后來他在法國巴斯德研究所繼續(xù)為創(chuàng)立他的吞噬細胞理論進行了大量研究工作,對細胞免疫理論的建立有著深遠的影響.第二次世界大戰(zhàn)期間許多基礎學科研究有了重要的發(fā)展.1949年P．B．Mwdawar在皮膚移植的研究中發(fā)現(xiàn)移植排斥現(xiàn)象和免疫特異性反應的規(guī)律是相同的.1945年～1947年R.Oven報道了對兩卵雙生牛的研究,因為雙生牛胚胎期共有循環(huán)系統(tǒng)而形成了血細胞嵌合體,這一對雙胞胎之間沒有移植排斥現(xiàn)象.1949年澳大利亞醫(yī)生,病毒學家F．M．Burnet和F．Fenner一起修改新版的《the Production of Antibodies》一書中對R．Owen的發(fā)現(xiàn)進行了理論解釋.他們指出在機體發(fā)育的一定時期內適應了的抗原就是“自身”,機體對它有耐受性,反之超過這個時期而末被適應的抗原就是“非自身”.免疫系統(tǒng)能識別它,它能活化免疫系統(tǒng).1953年P．B．Medawar等又進一步證實了Burnet—Fenner理論,并把這種現(xiàn)象稱為獲得免疫耐受性（acquired immunological tolerance）.
三 免疫學的近代發(fā)展
進人20世紀50年代以后,遺傳學 細胞學,特別是分子生物學等生命科學的蓬勃發(fā)展也大大推動了免疫學的發(fā)展.
1．在體液免疫方面
關于抗體形成的理論,1955年K．K．Jerne提出了“自然選擇”理論.他認為在血液中有小量的多種自然抗體.這些抗體能選擇性地與抗原結合而傳遞給細胞,細胞才能產(chǎn)生大量的抗體.在這一理論的促進下,1957年Burnet等提出了重要的關于抗體形成的“克隆選擇理論”.他認為抗體作為一種受體自然存在于細胞表面上,抗原能與受體選擇性地結合．從而刺激了被選擇的具有一定抗體特異性的細胞克隆.這一細胞克隆因受刺激而增殖,一些子細胞分化成為抗體形成細胞（antibody－forming cells）,其余的成為免疫記憶細胞（immunologic memory cells）克隆選擇理論同時還指明,由于克隆流產(chǎn)（clonal abonrtion）而表現(xiàn)出對自身抗原成分的免疫耐受性（immunologic tolerance）.稍后,1974年N．K．Jerne提出了免疫系統(tǒng)內部調節(jié)的獨特型（idiotype）和抗獨特型（anti－idiotype）的網(wǎng)絡理論（network theory）.他指出免疫球蛋白分子的異質性不僅表現(xiàn)在分子上有特殊的能結合抗原的互補位（paratope）,而且表現(xiàn)在分
子的可變區(qū)上許多不同的抗原決定簇.這些被稱為獨特位（idiotope）的抗原決定簇能被另外的抗體,即抗獨特型抗體所識別.這種能與互補位內獨特位結合的抗獨特型抗體有模擬“非自身”或者“自身”抗原的作用,稱為內象抗原（internal images of antigen）.網(wǎng)絡理論對于克隆選擇理論無疑是重要的補充和發(fā)展,它把免疫細胞與免疫分子的相互作用聯(lián)系起來.然而N．K. Jerner的理論并沒有闡明T細胞在抗體形成中的作用.到20世紀80年代未有人又進一步提出了第二代免疫網(wǎng)絡,在網(wǎng)絡結構 暫時動力學及后動力學可塑性方面補充和發(fā)展了免疫網(wǎng)絡理論.
隨著分于生物學的發(fā)展,抗原 抗體等免疫大分子的結構和功能,免疫球蛋白基因結構和功能等方面的研究取得了重大進展.G．M．Edelman 1969年關于人類免疫球蛋白全部一級結構的測定完成以后,其他各類免疫球蛋白的一級結構以及一些立體結構也相繼確定.1975年Cesar Milstein 和Georges J.F. Kohler創(chuàng)立了制備單克隆抗體的雜交瘤技術.用單克隆做分子探針進行免疫鑒定及免疫治療和治療藥物的抗體導向運載等研究和應用得到迅速的發(fā)展,對分子生物學 細胞學 免疫學 醫(yī)學等許多學科領域的發(fā)展也起了重要的推動作用.1980年Tonegawa證實了免疫球蛋白基因的重排,使免疫球蛋白多樣性的遺傳控制找到了科學的依
據(jù).這些重要的研究成果大大推動了分子免疫學的發(fā)展而成為現(xiàn)代免疫學中飛速前進的—個分支,同時與細胞免疫學的研究成果一起大大推動了分子免疫遺傳學的發(fā)展.
2．在細胞免疫學方面
細胞免疫學方面的蓬勃發(fā)展是從胸腺功能發(fā)現(xiàn)以后才開始的.在1961年以前 人們對胸腺的免疫功能還不清楚,甚至僅把它當成一個退化的腺體.1962年R.A.Tood 和J.F.Miller進行切除胸腺的試驗證實,早期切除胸腺能使機體失去產(chǎn)生抗體和免疫移植排斥的能力,從而揭開了胸腺和胸腺細胞是具重要免疫功能的免疫組織和細胞的秘密,并且隨著對胸腺細胞功能的認識而使細胞免疫學的研究不斷深入發(fā)展.體液免疫主要是通過骨髓依賴性淋巴細胞（bone marrow dependent lymphocyte）即B細胞產(chǎn)生抗體而發(fā)揮作用.胸腺依賴性淋巴細胞（thymus dependent lymphocyte）即T細胞幾乎能參與包括體液免疫應答和細胞免疫應答在內
的所有類型的免疫應答.細胞介導的細胞毒作用（CTL）,遲發(fā)型超敏反應,組織器官的移植免疫等也都有T細胞的參加,T細胞（如Th細胞）甚至對抗體應答的B細胞也起著重要的輔助作用.1936年P．A.Gorer發(fā)現(xiàn)了小鼠具有與移植排斥密切相關的主要組織相容性抗原H—2之后,1950年J Dausset在人的血液中又發(fā)現(xiàn)了具有與H—2同樣作用的人體白細胞抗原即HLA（1959年發(fā)表）,以后大量工作集中在對這類抗原的結構與功能以及控制這類抗原的基因――主要組織相容性復合體（major hstocompatibility complex,MHC）的研究上.1974P．C．Doherty和R．M．Zinkernagel確認T細胞抗原受體（TCR）對抗原的識別受到MHC的限制.MHC對于細胞加工和遞呈抗原至關重要.MHC具有高度的多態(tài)性,它由許多基因座位組成．各基因座位上又有許多等位基因.目前已報道的編碼MHC—I和MHC—Ⅱ類表面抗原的等位基因有438個,是10年前報道數(shù)的一倍多.隨著鑒定方法的改進,可能還會有更多的等位基因被發(fā)現(xiàn).MHC還能編碼與免疫相關的第三類抗原子分子．包括由它編碼的補體成分和腫瘤壞死因子等.研究MHC基因結構及MHC的單元型（haplotype）遺傳規(guī)律是分子免疫遺傳學的重要課題之一.
在細胞免疫中發(fā)展迅速的另外一個方面是免疫細胞表面分子以及淋巴細胞分泌的細胞介素的結構功能及分子克隆的研究.進人20世紀80年代,隨著單克隆抗體技術的建立．越來超多的細胞表面上具有免疫功能的分子被發(fā)現(xiàn).用單克隆抗體分組的CD抗原系列命名的細胞表面分子目前已有166種以上CD（ CD1～CDl66）,如整合素 受體 配體等,它們由各種免疫細胞表達,在免疫應答反應中具有識別 粘附和信號傳導等極其重要的免疫功能.這些分子大多屬于免疫球蛋白超家族（immunoglobin superfamily）如CDl CD2 CD3 CD4 CD7 CD8 CD28 CD80（B7．1） CD86（B7．2）和CDl52（CTLA一4）等；此外還有整合素家族（intigrin）的如CD41 CD49（VIA） CDl03（HML—1）等及TNF受體家族的CD30（Ki—1）和CD40等；TNF家族的CD70（Ki一24）和CDl53（CD30L）等及TNF受體家族的CDl20a（TNFR—1） CDl20b（TNFR—B）和CDl54（TBAM）等許多不同類別的分子.淋巴細胞通過分泌細胞介素建立細胞之間的相互關系,調節(jié)免疫應答反應.1986年多倫多第六屆國際免疫學大會確定對已經(jīng)明確了基因編碼序列及對靶細胞效應的一些可溶性蛋白分子用interleukin（簡寫為IL）表示.到目前為止已列入IL編號的白細胞介素有18種之多（IL—1 IL—18）,比10年前增加了—倍.其實白細胞介素也遠不止18種,隨著研究的探入和檢測方法的敏感性提高還會有更多的這類分子被發(fā)現(xiàn).另外還有許多未以此系列命名的細胞因子如γ α β干擾素（IFN）,α,β腫瘤壞死因子（TNF）,巨噬細胞趨化接觸及活化因于（MCAF）,粒細胞,巨噬細胞集落刺激因于（GM—CSF）,白血病抑制因子（LIF）等.此外還有很多免疫細胞分泌的一些可溶性的細胞因子不僅對建立免疫細胞間的關系起著重要的作用,而且通過它們還建立起了神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的聯(lián)系,成為神經(jīng)免疫調節(jié)的重要組成部分.這也是免疫學近代發(fā)展的一個較新的研究領域.